再生醫學時代 幹細胞醫療

2021年11月10日

美國生物學家喬治･戴利說：「如果說20世紀是藥物治療時代，而21世紀就是細胞治療時代！」
根據再生醫學聯盟ARM（The Alliance for Regenerative Medicine, ARM）於2019年發布「再生醫學商業領域的行業概況」，全球目前有超過950家企業專注於再生醫學領域的商業化發展。
而申請進入人體試驗則超過一千件以上，其中，有58%為癌症腫瘤治療、6%則為心血管疾病、6%為中樞神經系統疾病、5.6%為肌肉骨骼問題、4.4%為代謝相關遺傳疾病、3.8%為眼科疾病等。
該數據顯示，再生醫學正處於蓬勃發展階段。估計至2021年，整個產業的產值可成長到537億美元以上。雖然這兩年因新冠疫情影響，發展略為受挫，但產業投入的資金、臨床申請案件仍持續成長。
▲細胞醫學時代，要更了解再生醫學是什麼！
在探討細胞療法發展趨勢前，應該釐清，細胞療法不僅只有幹細胞，還包含免疫細胞、成體組織細胞移植治療，這些都屬於再生醫學範疇。而再生醫學也不單只有幹細胞，還包括結合生長因子、細胞激素、外泌體等，並且進一步區分為基因治療、細胞療法、組織工程等其他領域。
有別於傳統藥物與手術治療，只進行症狀改善、病程延緩、患部切除等，破壞再重建的方式，再生醫學能運用幹細胞再生能力，修補受損的組織與器官，可望治癒過往被認為是絕症的疾病。
再生醫學的基礎「幹細胞療法」，其臨床應用始於1950~1960年代，人類骨髓移植的研究。之後，陸續有其它來源的幹細胞被發現，也逐步的進入臨床試驗階段。目前臨床使用比較多的間質幹細胞（Mesenchymal Stem Cell, 簡稱 MSC），可從骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等不同組織取得，其本身具備分化、增生的功能外，也可以進行組織修補，在細胞治療應用上具備相當的潛力。
2006年，由日本籍的諾貝爾獎得主山中伸彌教授所開發的誘導型多能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，可讓已分化的體細胞重新回春，實現細胞返老還童的願景，還可持續分化成神經細胞、心肌細胞、肝臟細胞等，被視為幹細胞療法的明日之星。
▲再生醫學應用趨勢，替醫療行為灌注更多科技感
再生醫學發展至今，不管是使用何種幹細胞，細胞療法的臨床試驗包括退化性關節炎、軟骨缺損、難癒傷口、神經疾病、腦損傷、癌症、退化性眼疾、脊髓損傷等疾病上，且初步試驗都獲得不錯的結果。
隨著再生醫學在臨床上可以治療的疾病越來越多，許多學者在使命感的驅使下，也積極將其應用於臨床試驗上，期望能幫助更多飽受絕症所苦的病患。當然，大眾也應該了解再生醫學的應用及趨勢，或許在未來也可能擴大應用疾病治療方面。
*趨勢1：異體細胞應用，期待萬能捐獻者的出現
目前可應用之幹細胞，都來自於自體幹細胞。例如患者可經由手術取出脂肪間質幹細胞，於體外培養3~4週，等細胞增生至足夠的量，再回注至需要接受治療的患部，讓組織與器官獲得修補。而未來，希望能用異體幹細胞取代自體幹細胞應用。自體幹細胞的質量好壞，取決於患者本身的狀態，如年齡、體質等，都會影響細胞培養的品質，直接影響治療的成效。
若是能找到萬能的捐獻者，因為他的細胞可以配對給很多人使用，透過將他的幹細胞以等比級數大量培養，並儲存於細胞庫中，若有急重症患者需要使用，就能馬上提取出來應用，像是血庫的概念。
患者不需經歷手術抽取、細胞培養、回注體內的耗時療程，提升挽救生命的機會。「許多需要細胞治療的人，往往都以性命垂危，哪能繼續等待。」但邁向此目標，還有許多研究要進行，包含如何篩選捐獻者、應用上該如何配對等。
*趨勢2：萬能組織工程，3D列印出組織和器官
組織工程在修護組織器官缺損或病變有三要素：細胞、細胞支架及訊息。細胞指的是幹細胞或體細胞；細胞支架是體內的天然膠原蛋白支架；訊息則是生長因子、細胞激素(Cytokine)是指可刺激細胞生長分化、執行修護等功能的訊號因子。
再生醫學不是只有細胞治療，某些情況下也需要組織工程搭配。若能以細胞為材料，利用再程序化成多能幹細胞(iPSC)；在誘導下，分化成構成器官組織需要的特定細胞，之後進行體外培養，形成3D列印所需材料，最後再用3D列印機器將器官或組織列印出來使用。
雖然人類早已掌握了人工培養簡單人體組織的技術，但想要生產一顆完全匹配患者，而不會產生排斥的器官，還是難上加難。因此，以3D列印量身打造由患者本身細胞培育的器官，未來或許可能讓器官移植等待時間大幅縮短。
*趨勢3：幹細胞分泌物「外泌體」，才是致勝關鍵
細胞治療，大家都以為最重要的是幹細胞，但細胞療法終有一個關鍵部份，是幹細胞分泌的「外泌體」（Exosomes）！科學家在培養幹細胞的過程中發現，幹細胞都會持續排出外泌體，而外泌體可與周遭體細胞產生交互作用，促使細胞進行修復。
外泌體不是活細胞，是一種細胞釋放出的囊泡。外泌體包含了RNA、蛋白質、脂質、microRNA、DNA片段等多種物質。近來，已有多項研究證實，外泌體在腫瘤、免疫、幹細胞、心血管、神經細胞的信號傳導，發揮重要作用；也能作為疾病的診斷標記，成為疾病診斷領域的重點之一。
因此，專家學者開始思考，未來是否能將外泌體提煉出來，從中找出外泌體對於那些疾病具有治療效果，等了解適應症後，或許可以製成標準化的藥品，能廣泛的應用於醫療上，也能改善幹細胞療法無法標準化的瓶頸。
*趨勢4：細胞經過修飾，讓細胞治療更有效率
細胞治療上還有很重要的一環「細胞修飾」，在近年來有很大的進展。什麼是細胞修飾呢？利用細胞治療免疫疾病、遺傳退化性疾病時，將培養中的幹細胞進行修飾編輯，讓細胞本身的缺陷得以修正，修補組織的能力更加提升。
目前，應用最多的是癌症免疫細胞療法。癌症免疫療法是透過抽取周邊血液，經過分離、擴增，培養足夠的自然殺手細胞（NK cell）、樹突細胞（DC）、T細胞等，再加以回輸來治療癌症，有些可再配合基因修飾編輯等，例如製造嵌合抗原受體T細胞 (Chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T cell)，讓T細胞具備辨識鎖定癌細胞能力，然後啟動毒殺癌細胞的反應，增強癌症治療的效果。
▲再生療法面臨的瓶頸，該如何加以突破？
再生醫學對於疾病治療應用如此廣泛，可說是未來醫學的指引明燈，但為何幹細胞治療遲遲無法成為疾病治療的標準療法？不諱言說，無法如藥物有嚴格的臨床試驗、標準化的製程、大量的生產，是細胞治療現階段所遇到的最大瓶頸。
目前細胞療法多屬於個人化醫療，要做到傳統的藥物臨床試驗期別，是比較困難的。通常會需要進行細胞療法的患者，可能接受傳統治療的成效已經有限，那麼誰願意成為對照組？這是非常現實的一件事。這也是為什麼細胞療法需要《特管辦法》來推動與規範的地方。
礙於細胞本身的生物變異性，讓細胞療法的複雜性遠遠超乎想像。目前透過《特管辦法》可應用於臨床的自體細胞，會因為患者本身的條件，而影響細胞治療的成效。而如何改善呢？可以結合基因工程技術，進行細胞基因修飾編輯，提升細胞應用於組織修護及疾病治療的能力。
惟令人擔心的是，細胞在培養的過程中，必須以等比級數多次擴增，直到數量達到符合治療的門檻，才回輸至人體。因此，取得的細胞年輕與否變得很重要。培養太多代數而老化的細胞較容易累積突變，甚至可能蛻變成癌細胞。如何確保細胞的品質和活性成為最重要的關鍵之一。因此可考慮使用較年輕的幹細胞，例如羊水幹細胞、臍帶血幹細胞、胎盤幹細胞等等。
民眾也應該有一個觀念，就是「細胞不是一切，合併治療才有效」！再生醫學的細胞療法，不是靠單一細胞就可以解決所有問題，它還必須搭配各種環節，如同癌症治療，除了手術切除，還可能結合化放療、標靶治療、免疫治療等，共同合作才能戰勝疾病。細胞治療扮演的是團隊的一員，而非神話般的存在！

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