“神藥”二甲雙胍 又發現多項新作用

2021年6月23日

「健康生活」於2021年3月7日，報導一種便宜且廣泛用於糖尿病的藥：二甲雙胍(Metformin)，可治療衰老、實現長生不老；近日，醫學新視點又展示了關於二甲雙胍的多項新研究報告。值得注意的是：這些學術進展的背後是二甲雙胍可能存在的更多新作用。
除了已經關注過的可能降低常見乳腺癌的風險、抑制細胞中HIV的複製外，還有減少HIV感染者的慢性炎症、緩解早產先兆子癇、改善結節性硬化的症狀等功能作用。
以下是有關的引述內容：
▲減少HIV感染者的慢性炎症
一項研究發現二甲雙胍可以幫助正在接受抗ART治療的HIV感染者減輕慢性炎症。
該研究的通訊作者、蒙特利爾大學免疫學教授Petronela Ancuta說：此前的研究已經證明：用藥物抑制mTOR可以相當大程度地抑制HIV在病毒感染患者細胞中的複製，從而減輕慢性炎症。
研究者用二甲雙胍治療22例接受抗逆轉錄病毒治療的非糖尿病HIV感染者，發現患者對藥物的耐受性極好。而且，研究者在結腸活檢中觀察到二甲雙胍的有益生物學效應。發現存在於結腸中的CD4 T細胞中mTOR的激活減少，以及某些炎症和腸道損傷的血漿標誌物的減少。因此，二甲雙胍具有腸道和全身作用。
▲緩解早產先兆子癇
在母嬰醫學學會2021年妊娠會議上公布的一項研究顯示：在早產先兆子癇孕婦中，二甲雙胍延長了妊娠近一週，也與新生兒住院的時間縮短有關。
先兆子癇指孕期出現高血壓、蛋白尿，以及頭痛、眼花、噁心、嘔吐、上腹不適等症狀。血壓正常的女性，先兆子癇通常在懷孕20週後開始。
南非開普敦斯坦陵布什大學教授Cathy Cluver說：二甲雙胍可能是治療早產子癇前期的藥物。我們計劃開展一項更大規模的研究，希望證實這些發現，為延長妊娠和改善新生兒結局提供方案。
▲改善結節性硬化症的症狀
一項發表在《柳葉刀》子刊EBio Medicine的研究發現：二甲雙胍能夠成功減輕結節性硬化症（TSC）相關症狀，包括減少癲癇發作頻率和腦腫瘤大小。
TSC是一種遺傳性疾病，患有該疾病的人可能會在全身發生錯構瘤，影響心臟、腎臟、大腦、皮膚，還有可能會毀容、甚至出現危及生命的併發症。由於腫瘤可以在大腦中形成，75%的TSC患者會患有癲癇，導致日常癲癇發作。
研究小組發現，服用二甲雙胍的人在一年內腦瘤體積縮小了21%，而服用安慰劑的人腫瘤體積增大了3%。服用二甲雙胍的患者癲癇發作頻率下降了44%，而安慰劑組僅下降了3%。
倫敦大學學院兒科神經科學教授Finbar O'Callaghan說：我們發現二甲雙胍對治療年輕TSC患者更有效。一天幾次或一週多次癲癇發作的患者，在治療12個月後無癲癇發作，而其他患者的癲癇發作次數也比之前少。接下來將在TSC患者中進行進一步的大規模試驗，以確定二甲雙胍的最佳劑量和效果。
▲二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的應用
另據報導，二甲雙胍在惡性腫瘤放療中還有一定的積極應用。
發表在《中國腫瘤臨床》上的一篇論文“二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的應用研究進展”指出：二甲雙胍在惡性腫瘤放療中可以通過抑制DNA損傷修復、調節細胞周期分布、誘導活性氧的生成，以及改變腫瘤細胞代謝等方面增強腫瘤細胞對射線的敏感性，二甲雙胍可以作為一種有效的放射增敏劑，在惡性腫瘤的治療中具有重要的潛在應用價值。
二甲雙胍具有不良反應少、臨床安全風險低，及患者耐受性好等治療特性，尤其是對於2型糖尿病伴惡性腫瘤患者，二甲雙胍可以在控制患者血糖的同時，增加患者在腫瘤治療中的臨床獲益。
不過，目前，二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的增敏作用的研究仍存在一些問題，如二甲雙胍增強放療敏感性的分子機制尚未完全闡明，通過體內外研究探究的治療方法，還不能直接轉化到臨床應用，前瞻性臨床隨機對照研究的證據不足等。
▲潛在的多重作用
二甲雙胍可能具有的潛在新作用，可能說隨著全球範圍內相關研究的開展一直在更新。除了是使用廣泛的降糖藥外，其更多的作用也引發了大家的興趣和討論。
1、減肥作用：
二甲雙胍是一種能減肥的降糖藥。其能增加胰島素的敏感性，減少脂肪的合成。而對於很多2型糖友而言，體重的降低本身就是一件有利於血糖穩定控制的事。
美國糖尿病預防計劃（DPP）研究小組的一項研究顯示，在非盲研究7年-8年的時間裏，接受二甲雙胍治療的患者，體重平均減輕3.1公斤。
2、抗衰老作用：
日前，美國食品和藥物管理局是批准了“用二甲雙胍對抗衰老”的臨床試驗，科學家之所以將二甲雙胍作為抗衰老候選藥物，可能是因為二甲雙胍能增加向細胞中釋放的氧分子數量，從道理上來說，這似乎能增加機體的強健程度，並延長壽命。
3、逆轉生物年齡：
國際性科技期刊《Nature》官網刊發一篇重磅新聞。報導顯示：加州的一項小型臨床研究首次表明，逆轉人體表觀遺傳時鐘是可能的。在過去一年的時間裏，9名健康志願者服用了生長激素及兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍。通過分析一個人基因組上的標記來衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。
4、防霧霾：
有研究結果顯示，美國西北大學的Scott Budinger教授領導的團隊在小鼠中證實，二甲雙胍可以預防霧霾引起的炎症，阻止免疫細胞釋放一種危險分子到血液中，抑制動脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發病風險。
5、協助戒煙：
賓夕法尼亞大學的研究人員發現，長期的尼古丁使用會導致AMPK信號通路的激活，而尼古丁戒斷時AMPK信號通路會受到抑制。因此他們推斷如果用藥物激活AMPK信號通路就可能緩解戒斷反應。
二甲雙胍是一種AMPK激動劑。當研究人員給產生尼古丁戒斷反應的小鼠使用二甲雙胍時，他們發現這可以緩解小鼠的戒斷反應。他們的研究表明二甲雙胍可以用於協助戒煙。
6、抗炎：
有臨床前研究及臨床研究表明，二甲雙胍不僅能通過改善諸如高血糖、胰島素抵抗及致動脈粥樣硬化的血脂異常的代謝參數來改善慢性炎症，而且有直接的抗炎作用。
研究指出，二甲雙胍能抑制炎症反應，主要是通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)-依賴或非依賴方式抑制核轉錄因子B(NFB)。
7、可促進毛髮增長，治療脫髮：
加州大學洛杉磯分校華人科學家Huang Jing團隊發現，二甲雙胍、雷帕黴素等藥物，可以刺激小鼠休止期毛囊進入生長期，促進毛發生長，相關研究被發表在著名學術期刊《細胞報告》上。
而且，科學家在用二甲雙胍治療中國和印度的多囊卵巢綜合症患者時，也曾觀察到，二甲雙胍與頭髮脫落減少有關。
此外，不同研究結果顯示，在一些影響女性身體健康的疾病上，二甲雙胍也有新發現。
8、降低特定孕婦的流產、早產風險：
柳葉刀子刊上的一項研究顯示：二甲雙胍或可降低特定孕婦的流產、早產風險。
據報導：來自挪威科技大學（NTNU）、St. Olavs醫院的科學家們進行了一項為期近20年的研究發現：多囊卵巢綜合症患者在懷孕3個月末服用二甲雙胍，可能會降低後期流產和早產的風險。
9、改善多囊卵巢綜合症：
多囊卵巢綜合症是一種以高雄激素血症、卵巢功能障礙、多囊卵巢形態為特徵的異質性疾病，其發病機制不清，患者常存在不同程度的高胰島素血症。研究表明：二甲雙胍可通過減輕胰島素抵抗，恢覆其排卵功能，改善高雄激素血症。
10、聯合用藥，或可治療三陰乳腺癌：
芝加哥大學的Marsha rich rosner博士帶領的團隊發現：二甲雙胍與另一種老藥血紅素（ panhematin）聯用，可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。
並且有證據表明，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌症有效，相關研究發表在頂級期刊《自然》上。
11、心血管保護作用：
二甲雙胍具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據的降糖藥物。研究表明：二甲雙胍的長期治療與新診斷的2型糖尿病患者，及已經發生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發生風險下降顯著相關。
12、改善腸道菌群：
有研究顯示：二甲雙胍能夠恢復腸道菌群的比例，使其向有利於健康的方向轉變。為腸道有益菌提供優勢生存環境，從而起到降低血糖、正向調節免疫系統的作用。
13、有望治療部分自閉症：
最近，麥吉爾大學的研究人員發現，二甲雙胍可治療某些形式自閉症的脆性X綜合症，且該創新性研究發表在《自然》子刊《Nature Medicine》雜誌上。目前，自閉症是科學家認為可以用二甲雙胍治療的許多醫學病症之一。
14、逆轉肺纖維化：
美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員發現：在人類特發性肺纖維化患者和用博萊黴素引發的小鼠肺纖維化模型中，纖維化組織的AMPK活性降低，而且組織中抗拒細胞凋亡的肌成纖維細胞增多。
在肌成纖維細胞中使用二甲雙胍激活AMPK可以讓這些細胞重新對細胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲雙胍可以加快已經產生的纖維化組織的消融。這項研究表明二甲雙胍或其它AMPK激動劑可以用於逆轉已經產生的纖維化。
15、逆轉認知障礙：
德州大學達拉斯分校的研究人員建立了一個模擬與疼痛相關的認知障礙的小鼠模型。他們利用這一模型對多種藥物的療效進行了檢測。
實驗結果表明使用200毫克/公斤體重的二甲雙胍治療小鼠，7天可以完全逆轉因疼痛而產生的認知障礙。
而治療神經痛及癲癇的加巴噴丁卻沒有這樣的療效。這意味著二甲雙胍可以老藥新用，治療神經痛患者的認知障礙。
16、抑制腫瘤生長：
日前，據奇點網消息：歐洲腫瘤研究所的學者們發現，二甲雙胍和禁食可以協同作用，抑制小鼠腫瘤的生長。
通過進一步研究發現：二甲雙胍和禁食通過PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長，研究發表在Cancer Cell上。
17、可防黃斑變性：
台灣台中榮民總醫院的Yu-Yen Chen博士最新發現：服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的年齡相關性黃斑變性（AMD）發病率要明顯低得多。這就表明，在控制糖尿病的同時，二甲雙胍的抗炎和抗氧化功能對AMD有保護作用。
18、或可減少糖皮質激素不良反應：
近日，《柳葉刀-糖尿病和內分泌學》發表了一項研究結果顯示：在2期臨床試驗中，二甲雙胍用於慢性炎症性疾病的患者，能夠改善代謝健康，減少糖皮質激素治療的嚴重副作用。
有實驗提示：二甲雙胍可能通過關鍵代謝蛋白AMPK起作用，且與糖皮質激素的作用機制恰恰相反，有潛力逆轉大量使用糖皮質激素帶來的副作用。
19、有望治療多發性硬化症：
此前，英國劍橋大學的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden領導的研究團隊，在頂級期刊《細胞·幹細胞》上發文稱：他們發現一類特殊的老化神經幹細胞，經過二甲雙胍處理之後，能恢復對促分化信號的響應，重現年輕態的活力，進一步促進神經髓鞘的再生。
這一發現意味二甲雙胍有望用於治療不可逆的神經變性相關疾病，例如多發性硬化症等。
20、有望改善腎衰竭和腎病死亡風險：
醫學新視點發布消息稱：萬人研究顯示，二甲雙胍或可改善腎衰竭和腎病死亡風險。
一個發表在美國糖尿病協會（ADA）旗下期刊《糖尿病護理》（Diabetes Care）上的研究結果顯示：對於超過一萬人的用藥和生存分析顯示，合並慢性腎病（CKD）的2型糖尿病患者服用二甲雙胍，與死亡風險和終末期腎病（ESRD）風險降低有關，且未增加乳酸酸中毒的風險。
21、可護胃，降低胃癌風險：
近日，世界頂級科學期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官網更新了有關二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調節胃內幹細胞的代謝，促使它們分化為產胃酸的胃壁細胞。
研究顯示，AMPK代謝通路促進幹細胞生成分泌酸的壁細胞，二甲雙胍通過激活AMPK和KLF4減慢祖細胞增殖的同時，也可以通過激活AMPK和PGC1a誘導壁細胞成熟，這為二甲雙胍為何會增加酸分泌並降低人患胃癌的風險提供了潛在的暗示。
此外，2018年一項研究表明：二甲雙胍的使用以持續和劑量反應的方式，使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，胃癌風險降低了51%。
22、術前服用，降低患者死亡率：
據醫學新視點消息，近期《美國醫學會雜誌-外科學》發表的一項研究發現了經典降糖藥二甲雙胍在控制血糖之外的又一項益處：術前服用二甲雙胍，可能與糖尿病患者術後死亡率和再入院風險降低有關。
23、延長攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者生存時間：
據奇點網消息，近日，中國科學家團隊中山大學中山醫學院高國全團隊在著名期刊PNAS上發表重要研究成果。
他們分析了數千名晚期腸癌患者的治療數據發現：在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，與使用其他類型降糖藥相比，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長37.8個月，中位無進展生存時間（mPFS）延長8.1個月。
24、預防癌症及中風趨勢：
據醫學新視點消息，美國糖尿病協會第80次科學會議（2020 ADA年會）公布了糖尿病預防計劃結果研究（DPPOS）的最新數據，二甲雙胍22年持續降低糖尿病風險，展現預防癌症及中風趨勢。
25、修覆大腦損傷：
在《自然·醫學》雜誌上，來自加拿大多倫多大學醫學科學研究所及多倫多兒童醫院的研究人員發表了試驗結果：對於接受過顱腦放療的兒童腦瘤患者來說，相比安慰劑，二甲雙胍明顯提高了他們的工作記憶和陳述記憶功能，修復了白質的損傷。
26、使食管鱗狀細胞癌患者獲益：
近日，腫瘤學雜誌Clinical Cancer Research發表了一項由和汕頭大學等機構的研究人員完成的二期臨床研究的結果。
該篇論文顯示：降糖藥二甲雙胍可能通過改善腫瘤病竈內的免疫微環境（TIME）而使食管鱗狀細胞癌患者獲益。
27、或降低癡呆症發生風險：
近日，美國糖尿病學會旗下期刊《糖尿病診療》發表了一項來自澳大利亞的研究：發現服用二甲雙胍的2型糖尿病患者認知功能衰退更慢，癡呆症發生風險更低。
研究第一作者、悉尼聖文森特醫院內分泌學家Katherine Samaras教授表示：“二甲雙胍安全而且廣泛應用，這些數據提示了它的新潛力。對於2型糖尿病患者，二甲雙胍可能會帶來控糖之外的認知健康益處。更廣泛來看，對於癡呆症高風險人群及其家屬來說，這可能會改變他們的生活。”
28、和雄激素阻斷療法聯合發揮作用：
有研究顯示，雄激素阻斷療法（ADT）和二甲雙胍聯合治療，對於前列腺癌可能是一種可行的治療方法。
根據“MedSci梅斯”日前發布的文章《Mol Cancer Ther：二甲雙胍能夠合成致死代謝靶向雄激素缺乏的前列腺癌細胞》，最近，有研究人員調查了前列腺癌（PC）細胞響應雄激素阻斷療法治療發生衰老的機制，並確定了二甲雙胍是否與雄激素阻斷療法在前列腺癌的體外和體內中存在協同作用。
研究人員指出，雄激素阻斷療法和二甲雙胍聯合治療可能是一種可行的治療方法，該方法可以清除雄激素阻斷療法後宿存的PC細胞。
29、二甲雙胍或提高肺癌患者生存率：
據醫學新視點消息，一個最近發表在《英國癌症雜誌》（British Journal of Cancer）上的研究結果顯示，在所有肺癌患者中，服用二甲雙胍與生存率提高有關，尤其是在局部（TNM分期二至三期）肺鱗癌患者中。
文章指出，在肺癌患者中，糖尿病是常見的基礎慢病之一。多項研究觀察到，在合並糖尿病的肺癌患者中，服用二甲雙胍對生存期具有積極影響。然而在非糖尿病肺癌患者中的臨床試驗並未得出一致的結論。
30、或顯著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率：
近日，發表在Lancet Healthy Longev雜誌的一項研究顯示：二甲雙胍可顯著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率。
31、幫助降低患雌激素陽性乳腺癌的風險：
日前，發表在國際雜誌《Annals of Oncology》上的兩篇研究報告稱，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究發現，二甲雙胍或會影響2型糖尿病女性患者患乳腺癌的風險。
在一項針對44541名女性的研究發現：從總體上來講，2型糖尿病和個體患乳腺癌風險之間似乎並無關聯。這或許是因為研究中大部分的2型糖尿病患者都在服用二甲雙胍，而二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的藥物，其作用或許能幫助降低機體患雌激素陽性（ER陽性）乳腺癌的風險。
32、聯合靶向藥延長EGFR突變晚期肺癌患者生存期：
據“醫世象”報導，近日，首個臨床實驗證實，二甲雙胍聯合靶向藥一線治療，可將攜帶EGFR突變晚期肺癌患者的生存期延長14個月。
33、改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症狀：
2021年3月，來自中國科學院武漢物理與數學研究所的張利民研究員帶領團隊，在微生物學領域著名期刊《mSystems》上發表了題為：《Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice》的研究論文，解析了糖精與三氯蔗糖這兩種常見的人工代糖是如何通過改變腸道微生物群，導致非酒精性脂肪肝的。
結果顯示：二甲雙胍與FOS都能顯著提高攝入代糖的小鼠腸道中的阿克曼菌種群數量。更重要的是，它們還能顯著改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症狀。
研究還提出了使用二甲雙胍與果寡糖來治療長期攝入人工代糖所致肝臟病變的可能。
34、作為治療艾滋病的輔助療法：
近日，據“生物世界”報導，2021年3月25日，美國北卡羅來納大學醫學院的研究人員在Nature子刊《Nature Immunology》上發表了題為：《Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication》的研究論文。
該研究發現二甲雙胍可以作用於線粒體呼吸鏈覆合體，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途徑，進而抑制人類CD4+T細胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的複製。
這一發現表明，二甲雙胍和其他減少T細胞代謝的藥物一樣，可作為治療艾滋病的輔助療法。
雖然二甲雙胍有這麽多振奮人心的發現，潛在的新作用雖然令人欣喜；但，是藥三分毒，作為降糖處方藥，非適應症人群，萬不可擅自服用，必須謹遵醫囑。

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